难治性鳞状细胞肺癌临床相关小鼠模型

　　

　　

　　鳞状细胞肺癌是第二常见的肺癌，只有15%的患者在确诊后存活5年。人们对这种致命疾病是如何产生的知之甚少，这阻碍了靶向治疗的发展，一旦标准化疗方案失败，靶向治疗可以作为第二道防线。

　　亨茨曼癌症研究所的研究人员于6月19日在网上发表报告称，sox2和lkb1两个基因的错误调控会导致小鼠的鳞状细胞肺癌。这一发现揭示了新的治疗策略，并提供了一种临床相关的小鼠模型来测试它们。

　　“这是我们做过的最令人兴奋的事情，”资深作者特鲁迪·奥利弗博士说，他是犹他大学肿瘤学助理教授和亨茨曼癌症研究所的研究员。“现在我们有了一个模型，它释放了我们可以提出的许多问题，以更好地了解这种疾病。”

　　根据定义，肿瘤是一群失控的细胞。结果，它们获得突变，其中只有一些驱动特性——如过度生长和运动——使细胞癌变。开发靶向治疗的诀窍在于区分“驱动”突变和“乘客”突变，后者只是随车而行。

　　奥利弗的团队通过研究人类鳞状细胞癌(SCC)中发现的基因异常，研究了肺部鳞状细胞癌(SCC)的驱动因素。Sox2在60-90%的SCCs中过表达，并且在肿瘤形成过程中频繁出现，因此被指定为主要候选者，这表明它可能是癌症的启动器。肿瘤抑制基因也是候选基因，包括Lkb1，它在5-19%的SCCs中发生突变。

　　虽然单独破坏任何一个基因都不能引发癌症，但将sox2在肺中的过度表达与lkb1的缺失相结合，会导致小鼠肺部SCC的频繁发生。

　　奥利弗说:“病理学家在显微镜下观察我们的肿瘤时，不会知道它来自老鼠。”“它们在视觉上看起来像人类肿瘤，然后当我们对它们进行人类疾病的生物标志物染色时，我们的小鼠肿瘤会因这些标志物而发光。”

　　与大多数先前存在的发展多种肿瘤类型的肺SCC小鼠模型不同，sox2/lkb1模型只产生SCC。结合这一点，它是基于患者数据创建的，这使得该模型具有临床相关性，并为测试新的靶向治疗做好了准备。

　　“除了肺癌，这个模型的发现可能对其他鳞状或sox2驱动的恶性肿瘤，如小细胞肺癌、脑癌、食道癌和口腔癌有重要的临床意义，”亨茨曼癌症研究所的科学家和该论文的主要作者Anandaroop Mukhopadhyay博士说。

　　虽然目前还没有已知的药物可以直接靶向Sox2或Lkb1，但已有的治疗方法可以干扰被认为是由这些基因激活的生化途径。更重要的是，科学家们发现这些通路，Jak-Stat和mTOR，在新小鼠模型的肿瘤中被激活。这些发现表明阻断这些通路的药物，STAT3和mTOR抑制剂，是作为肺SCC靶向治疗的良好候选者。

　　奥利弗解释说:“这些途径以前没有被用于治疗鳞状肿瘤，因为我们没有意识到它们的重要性。”“这为我们测试针对这些途径的药物的功效提供了方向。”