开创性的技术揭示了帕金森病蛋白的结构

　　家族性帕金森病的主要致病因素是富含亮氨酸的重复激酶2 (LRRK2)突变，其大而复杂的结构终于被解决，为靶向治疗铺平了道路。加州大学圣地亚哥分校的研究人员Reika Watanabe, Robert Buschauer, Jan B?hning, Martina Audagnotto在Elizabeth Villa领导的实验室中使用了一种开创性的技术来揭示致病LRRK2的结构。Watanabe将于2月19日星期三在加州圣地亚哥举行的第64届生物物理学会年会上展示该团队的研究成果。

　　多达100万美国人患有帕金森氏症，使其成为第二常见的神经退行性疾病。帕金森氏症的病因尚不清楚，但LRRK2可能是一条线索。家族性帕金森氏症，或有家族病史的帕金森氏症，约占所有帕金森氏症病例的10%，并且最常与LRRK2突变有关，这种突变会导致蛋白质过度激活。非家族性帕金森病病例也与LRRK2过度激活有关。然而，由于使用传统方法不可能解决LRRK2的结构，我们缺乏对LRRK2如何导致疾病或哪些药物可以有效靶向蛋白质的了解。目前还没有办法治愈或减缓疾病的进展。

　　通常，当科学家想要确定蛋白质的结构时，他们首先将蛋白质分离到细胞外。但事实证明，全长的人类LRRK2是不可能分离出来的，部分原因是它的体积很大，而且容易聚集在一起。取而代之的是，Watanabe和他的同事们结合了光学显微镜来发现细胞内的LRRK2，并结合低温电子断层扫描来获得蛋白质活动的高分辨率综合模型。这项强大的新技术首次应用于本研究，使人们有可能从细胞背景下的蛋白质结构中获得见解。

　　已知LRRK2在微管周围形成丝状结构，这对细胞的形状和物质的运输很重要，而与帕金森病相关的LRRK2突变增强了这些丝状结构。但LRRK2并不只是粘在微管上，Watanabe和他的同事发现致病性LRRK2以精巧的双螺旋缠绕在微管上。

　　LRRK2也与微管相互作用，其活性结构域向外，这可能表明该组织对其激活很重要。

　　另一个惊喜是，“LRRK2与更小直径的微管结合，以前从未在哺乳动物细胞中观察到过，”Watanabe说。基于这些数据，Watanabe不相信LRRK2会导致这些小直径微管，但她确实想知道它们是否与帕金森病的致病性有关。

　　Watanabe说，研究小组预计LRRK2结构将成为了解帕金森病根本原因的更多研究的起点，为科学家“了解LRRK2的功能调节”铺平道路。她还希望“有了这种结构，制药公司可以设计出一种抑制LRRK2活性的药物”，这可能为帕金森病提供一种广泛适用的治疗方法。