蛋白质生产主调节器-穿刺号

　　蛋白质是构成生命最重要的分子之一。它们本身是由基于我们遗传物质中的信息连接在一起的氨基酸构成的。在这个过程中，遗传密码被翻译成氨基酸序列。然而，这种翻译只是第一步。通常，当新的或新生的蛋白质离开它们的细胞生产位点——核糖体时，特殊的酶会对它们进行修饰。只有在此之后，蛋白质才能实现其多样化的生物学功能。

　　目前还不清楚这些酶是如何共同作用来修饰核糖体上的新生蛋白质的，也不清楚它们的活性是如何被调节和协调的。现在，来自加州理工学院、康斯坦茨大学和苏黎世联邦理工学院的一个国际研究小组已经揭开了影响哺乳动物中大约40%的蛋白质的两种连续蛋白质修饰的复杂分子机制。事实证明，这场表演的主角，某种意义上的分子控制中心，是一种相对较小的伴侣蛋白复合物，称为NAC(新生多肽相关复合物)。

　　没有NAC，各种应激反应都会被触发，导致蛋白质错误折叠或被送到体内错误的位置。

　　“关键的伴侣NAC参与或牵连了无数的过程。“很难理解为什么一个看起来非常简单的小蛋白质复合物会影响所有这些不同的过程，”加州理工学院的牵牛星化学教授、生物化学和分子生物物理学的执行官、《自然》杂志上一篇描述这项工作的新论文的通讯作者Shan Shu-ou说。“但现在我们开始看到NAC作为细胞中蛋白质生产的高阶主调节器的全貌。很明显，NAC的作用是将各种生物发生因子招募到核糖体中，并将它们与正在合成的适当的新生蛋白质配对。”

　　在这篇新论文中，研究人员将重点放在NAC协调的两种修饰上——从生长中的蛋白质中去除第一个氨基酸蛋氨酸，然后在剩余末端附着一个乙酰基。这两个过程都发生在核糖体隧道出口，即蛋白质在合成过程中作为氨基酸生长链离开核糖体的位置。这些修饰对大多数蛋白质都是必不可少的，因为它们影响蛋白质的多种特性，如它们的三维折叠、寿命或与其他蛋白质的相互作用，从而影响蛋白质的正常功能。

　　“蛋白质修饰过程的失调会对生物体产生极其负面的影响。例如，它与发育障碍或癌症和帕金森病等疾病有关，”德国康斯坦茨大学分子微生物学教授Elke Deuerling解释说，他是这篇新论文的作者之一。

　　蛋氨酸的裂解和随后的乙酰化顺利发生的时间很短。在此期间，必须将几种酶带到正确的位置并进行调节:metaP1，它导致蛋氨酸的裂解，以及NatA，用于随后的乙酰化。然而，NatA通常与抑制蛋白HYPK结合，从而抑制其功能。通过结合生化、结构和体内实验，加州理工学院的研究人员和他们的合作者现在已经成功地揭示了这个复杂的过程是如何被控制的，以及大分子是如何相互作用的。

　　NAC位于核糖体通道的出口处，新合成的蛋白质在这里出现。从那里，它招募metaP1和NatA，并将它们及其生化活性区域定位在隧道出口附近的适当位置，以接近新生蛋白质。此外，NAC诱导NatA失去与HYPK的抑制接触。这确保了NatA的功能只在核糖体上被激活，在那里它可以介导所需的乙酰化，”Shan说。

　　Shan的实验室开发的工具揭示了NAC在NatA功能中的这些重要作用，为进一步解决NAC与NatA和HYPK结合核糖体的结构提供了基础。“制造具有确定的新生链长度和组成的同步核糖体，并在生物物理量上拥有它是困难的，”Shan说。“我的团队多年来一直致力于开发工具，使我们能够将荧光染料特异性地结合到核糖体上的新生蛋白质中。这就是我们如何检测到这些酶的相互作用和招募。”

　　先前的研究表明，除了metaP1和NatA酶外，NAC还将其他因子招募到核糖体隧道中。同样来自康斯坦茨大学的论文合著者Martin Gamerdinger说:“我们认为NAC具有更复杂的分子控制中心的功能。”“它确保新生蛋白质在离开核糖体时能够根据需要接触到细胞生化工具包的不同组成部分。”

　　目前的研究显示了NAC如何在蛋氨酸裂解后乙酰化的特定情况下发挥这一重要功能。它为科学家们提供了一个更清晰的理解，即参与蛋白质修饰的成分失调如何导致疾病的发展。从长远来看，这可以作为开发新的医学治疗方法的基础。

　　加州理工学院论文《NAC指导新生蛋白质加工的核糖体多酶复合体》的其他作者是Alfred M. Lentzsch和Sowmya Chandrasekar。Denis Yudin, Alain Scaiola, Nenad Ban是苏黎世联邦理工学院的合著者。Laurenz Rabl也是康斯坦茨大学的一名作家。这项工作由美国卫生与公众服务部、美国国立卫生研究院、美国国家普通医学科学研究所、美国国家科学基金会生物科学理事会分子和细胞生物科学部、德国科学基金会、瑞士国家科学基金会及其国家RNA和疾病研究能力中心、欧洲研究理事会协同拨款和CoTransComplex资助。