科学家解码急性淋巴细胞白血病的三种毒性形式的表观遗传程序-穿刺号

　　由威尔康奈尔医学院的科学家领导的一个由国内外研究人员组成的团队，已经破译了驱动三种最致命的急性淋巴细胞白血病(ALL)的关键“软件”指令。他们发现ALL的“软件”是用表观遗传标记、DNA和周围蛋白质的化学修饰进行编码的，这使研究小组能够识别新的潜在生物标志物和治疗靶点。

　　这项发表在《科学》杂志上的研究首次揭示了这三种不同形式的白细胞癌是如何由几个不同的分子控制级联生物网络的表观遗传编程的，这些分子控制着正常的基因功能，指导着癌症的发展和生长。

　　“表观遗传编程是编写在人类DNA上的软件，可以将其视为硬盘驱动器。这项研究的首席研究员、医学副教授、威尔康奈尔医学院雷蒙德和贝弗利萨克勒生物医学和物理科学中心主任阿里梅尔尼克博士说:“这个程序包含了决定包括白血病细胞在内的细胞如何功能和导致疾病的指令。”

　　“找到最终导致癌症发展的指令，以及在这些不同形式的ALL患者中看到的特别糟糕的结果，尤为紧迫。表观遗传指令包含在许多化学层中。“我们的研究是第一个同时整合多层解码的研究，这使我们能够解开一些解释这些白血病恶性和侵袭性行为的谜团，”梅尔尼克博士说，他也是纽约长老会医院/威尔康奈尔医学中心的血液肿瘤学家。

　　研究小组检查了导致三种形式的成人b急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的“软件”表观遗传程序的异常，B-ALL是ALL最常见的形式。这些形式是bcr - abl1阳性B-ALL, e2a - pbx1阳性B-ALL和MLLr-B-ALL。这三种B-ALL亚型的特征是不同的主调控基因突变，这些基因迫使骨髓细胞产生促癌蛋白。这些患者的长期存活率不到40%。

　　梅尔尼克博士说:“与正常组织类似，我们认为肿瘤可能依赖于表观遗传编程的特定模式——特别是在B-ALL中，研究表明表观基因组编程在全局上被破坏。”“我们的目标是识别表观遗传修饰基因和导致它们变得异常编程的分子机器。”

　　为此，研究小组对215名参加ECOG E2993临床试验的成年B-ALL患者进行了DNA甲基化和基因表达谱分析，这是一项多中心、多国家的研究，测试了ALL患者不同形式的治疗。

　　研究人员发现了与异常融合蛋白相关的核心表观遗传基因特征。在bcr - abl1阳性的B-ALL病例中，他们发现最不受调控的基因网络围绕着一种表观遗传异常不受调控的基因，他们将其确定为白介素-2受体α，该基因编码一种名为CD25的蛋白质。

　　“在bcr - abl1阳性的B-ALL患者中，CD25表观遗传编程异常的患者预后明显更差，”Melnick博士说。“有这种程序故障的患者确实表现不佳。”尽管研究人员还不知道CD25的作用，也不知道它为什么重要，但他们说，CD25将是一种有用的生物标志物，可用于检测预后较差的高危患者。

　　梅尔尼克博士强调，针对CD25蛋白的治疗性抗体已经存在，理论上可以摧毁表达这种蛋白的白血病细胞。研究小组在实验室实验中表明，使用CD25抗体成功地杀死了bcr - abl1阳性的B-ALL。他说:“人们可能会设想进行人体临床试验，用这些抗体来攻击这些癌细胞。”

　　研究人员还发现了其他两种B-ALL亚型中编写不良软件的原因。在这两种情况下，异常的癌症蛋白E2A-PBX1和MLLr被证明直接参与改变白血病细胞的表观遗传程序。值得注意的是，MLLr在表观遗传学上开启了一种名为BCL6的强大的癌症蛋白。在这项研究中，梅尔尼克博士开发的阻断BCL6活性的药物能有效地杀死和抑制参加这项临床试验的患者的ALL细胞，这证明了BCL6抑制剂对这种侵袭性ALL的测试是有必要的。