联合现有化疗药物可减少乳腺癌干细胞，提高生存率

　　

　　

　　科学家报告说，两种现有的化疗药物似乎是一对强有力的组合，可以靶向产生乳腺癌并使其扩散和复发的错误干细胞。

　　他们在《癌症研究》杂志上报告说，5-氮杂胞苷和HDAC抑制剂丁酸盐这两种药物的组合可以减少癌症干细胞的数量，提高乳腺癌动物模型的存活率。单独使用这两种方法都无效。

　　佐治亚医学院生物化学和分子生物学系和奥古斯塔大学佐治亚癌症中心的生物化学家Muthusamy Thangaraju博士说:“目前大多数化疗都不能杀死干细胞，而干细胞是肿瘤的起源细胞，只能杀死肿瘤块。”

　　该研究的通讯作者Thangaraju说:“这种组合可能需要考虑所有乳腺癌患者，因为他们的共同点是癌症干细胞。”

　　这两种药物目前一起使用，以提高另一种药物他莫昔芬的有效性，他莫昔芬通常用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌。大约70%的乳腺癌患者对这种性激素受体呈阳性反应。他米昔芬通过阻断雌激素受体来降低雌激素水平，临床经验表明，额外的药物可以减少这些女性的复发。

　　Thangaraju的实验室有证据表明，这两种额外的药物至少直接影响干细胞形成乳腺癌的两个关键途径，包括使其扩散到骨骼、肺部和其他部位的肌上皮细胞。它们似乎有助于使发生改变的基因表达正常化，并阻断促进生长的信号。

　　药物5-氮杂胞苷是DNMT1基因的抑制剂。Thangaraju的研究小组此前在《自然通讯》杂志上报道说，基因对于维持正常的乳腺干细胞和健康的乳腺组织以及癌症干细胞都是必不可少的。DNMT1在乳腺癌中的表达比在健康成人乳房中的表达高得多。高水平的DNMT1降低了ISL1基因的表达，ISL1基因是一种天然的肿瘤抑制因子和干细胞的控制机制。事实上，当MCG的科学家在乳腺癌模型中阻断DNMT1基因时，它消除了大约80%的乳腺肿瘤，尤其是最具侵袭性的肿瘤。

　　在乳腺癌中过度表达的还有信号分子RAD51AP1和SPC25，它们通常有助于修复可能导致癌症的DNA损伤类型。但在面对癌症和一些癌症治疗时，这两种分子反而使癌细胞生长和扩散。丁酸盐在母乳中含量很高，可以阻止这些分子的过量分泌，而这些分子正是癌症用来支持其生长的。

　　他们的研究是在小鼠乳腺癌模型中进行的，研究结果在人类乳腺癌细胞系中也得到了证实。

　　这些研究还提供了更多的证据——至少在他们的动物模型中——为什么干细胞是一个重要的目标。通常情况下，干细胞会产生祖细胞，祖细胞会产生组成乳房的特定细胞。但是，可能导致癌症的动力学变化，如基因表达的变化，可能自然发生，也可能与年龄、香烟烟雾等环境因素和其他致癌物或疾病有关，这意味着癌症干细胞既可以产生肿瘤，也可以产生肌上皮细胞，在这种情况下，肌上皮细胞会导致转移。祖细胞并没有直接产生这种错误的肌肉样细胞。

　　Thangaraju说，有趣的是，对这些所谓的表观遗传变化的脆弱性可能使癌症产生，也可能使癌症干细胞对5-氮杂胞苷/丁酸盐联合治疗敏感。

　　Thangaraju说，大约20- 45%的患者会复发，甚至可能在最初诊断后几十年复发。复发风险最受关注的患者是那些被诊断为乳腺癌晚期的患者和HER2阳性乳腺癌患者，这意味着他们有一种生长因子受体，可以进一步促进癌症的生长。

　　资料来源:奥古斯塔大学乔治亚医学院