肿瘤学家克里斯·克里巴诺夫：“我们必须对如何治疗每位癌症患者采取更精确的观点”-穿刺号

　　十多年来，癌症免疫疗法一直是肿瘤医学的革命。这种策略包括帮助免疫系统对抗恶性细胞，已经成功地挑战并逆转了黑色素瘤、肺癌和少数血液肿瘤中一些最可怕的预后。纽约纪念斯隆凯特琳医院和帕克癌症免疫治疗研究所的肿瘤学家兼研究员，45岁的Chris k黎巴嫩夫说，尽管它不是一颗万无一无的灵丹妙药——它不是对所有的病人或所有的肿瘤都有效——但仍有进一步开发其可能性的空间。该医生是细胞治疗方面的专家，赴巴塞罗那参加第一届VHIO-BBVA基金会肿瘤细胞治疗国际研讨会。

　　的答案。我想我们还在演三幕剧的第二部分。这出戏的第一幕是发现免疫系统可以作为癌症治疗的一种形式。第二步是开发对更多类型的癌症更有效的新疗法。免疫疗法的两种主要形式要么是免疫检查点阻断，这是一种抗体，它的作用就好像它们在切断免疫系统;另一项重大创新是重新编程，利用基因工程改造患者自身的免疫细胞来识别和消除癌细胞，这被称为CAR-T疗法。挑战在于，绝大多数影响成年人的癌症是实体癌，也许只有20%的实体癌对目前的免疫疗法有反应。虽然这是一个了不起的进步，但这意味着大约80%的成人实体癌对目前批准的免疫疗法没有反应。所以我认为这既显示了前景，也显示了进一步扩大免疫疗法的巨大机会。

　　答:对于这80%的患者来说，最可能的解释是，不管出于什么原因，他们只是无法对癌症产生早期的免疫反应。这就成为了我们能做些什么来让那80%的人做出反应的线索。其中一种方法，也是我实验室的研究重点，就是对免疫细胞进行基因重编程，以识别实体癌细胞独特表达，但正常细胞不表达的抗原或潜在靶标。所以我们的想法是，如果一个病人不能产生自然的t细胞反应，在实验室里，我们可以用基因工程来合成一种免疫反应，在体外扩增这些细胞，然后把它们重新注入体内，作为癌症治疗的一种形式。

　　答:正确。针对患者量身定制的治疗方法，更重要的是，针对最初导致患者癌症生长的独特基因突变或基因变化量身定制的治疗方法。

　　问:CAR-T疗法在某些类型的血液癌中显示出良好的效果，但在实体瘤中效果不佳。为什么?

　　答:一个主要的限制是，许多血癌，特别是那些源于产生抗体的B细胞或抗体B细胞前体的血癌，我们可以针对这些细胞表达的抗原，但这些目标也由正常的B细胞表达。(这些抗原)表达非常均匀，因此它们代表了理想的靶标。而人类，令我和我的许多同事感到惊讶的是，尽管CAR-T细胞也能消灭正常的，健康的B细胞，但没有正常B细胞的病人却出奇地好，肿瘤细胞也退化了。用同样的方法治疗实体癌症受到了限制，因为我们还没有找到癌细胞表达的靶标，如果正常的健康组织也有这种靶标，病人就能忍受健康组织的损伤。因此，该领域的一个主要限制是寻找由癌细胞独特表达而不是由正常健康组织表达的免疫靶标。

　　问:关于这些创新的免疫疗法，美国食品和药物管理局(FDA)刚刚宣布将调查CAR-T疗法是否会导致血液肿瘤。你关心这项研究吗?

　　答:我读了FDA的公告，但我们在这个领域还有很多不知道的地方:我们对具体病例了解不多，我们不知道继发性癌症是否表达了用于重新编程CAR-T细胞的基因……这是帮助我们确定导致这些癌症的原因的关键信息。不幸的是，总的来说，很多癌症治疗方法，包括化疗和放疗，可以有效地治疗肿瘤，但它们也会导致癌症，在低频率的患者中，它们自己的权利。事实似乎是，尽管这种情况(FDA正在调查)可能发生，但发生的频率似乎极其罕见。就我个人而言，我从未见过这种情况，我可能已经用CAR-T疗法治疗了数百名患者。我通过电子邮件与同样治疗过数百名患者的同事交谈，他们都对这一发现感到惊讶。这并不是说不可能:在实验室里，我们一直担心这是一种理论上的风险，但它是否发生在人类身上，这是不幸的，但它可能非常非常罕见。

　　问:无论如何，这些新疗法都有风险和副作用。这些策略安全吗?

　　答:我认为每一种癌症治疗都有副作用的风险。免疫系统是身体的一个极其强大的工具，强大到足以让一些已经扩散到全身的肿瘤完全缩小和消退，使病人进入完全缓解期。但我们也知道，例如Covid，除其他外，会引起非常强烈的免疫反应，非常强烈的免疫反应也会导致许多非常严重的副作用。一般来说，在患者接受化疗、激素治疗、放射治疗和免疫治疗后，患者发现免疫治疗的副作用比其他形式的癌症治疗可能产生的副作用要小得多，而且更令人满意。

　　问:对癌症疫苗的研究，无论是治疗性的还是预防性的，都达到了什么程度?

　　在过去的两个世纪里，在改善人类健康方面，没有什么比研制出可靠、安全的常见传染病疫苗做得更多的了。所以，这是非常吸引人的，几乎是浪漫的，我们是否可以使用疫苗作为癌症的预防或治疗策略。今天有两种疫苗获得批准，它们是非常好的癌症预防疫苗:一种是预防人类乳头瘤病毒感染的疫苗，它在预防宫颈癌方面发挥了非凡的作用，预防了很大比例的头颈癌，以及影响生殖器和肛门的癌症。同样，有一种常规接种的疫苗可以预防乙型肝炎病毒的感染，乙型肝炎病毒曾经是感染乙肝病毒的人患肝癌的主要原因。所以，我们可以用这些预防传染病的疫苗来预防某些类型的癌症。尝试使用疫苗作为治疗方法的想法略有不同，但这并不是一个新想法。事实上，在过去的30年里，已经有很多很多临床研究测试治疗性癌症疫苗使用非常不同的策略和目标。

　　答:但在绝大多数情况下，这些结果都是阴性的。并非总是如此，但它们要么有非常温和的影响，要么有负面影响。在预防和减少covid方面如此有效和有用的RNA疫苗是否也可以用于癌症预防或治疗，这让人们重新兴奋起来，但我认为它并没有真正转化为清楚地展示其益处。有一些非常小的临床试验表明，这种方法是可行的，这意味着疫苗可以给癌症患者，患者通常只有很少或非常可控的副作用。目前尚不清楚的是，这些新的RNA疫苗是否确实能帮助癌症患者。所以现在有随机试验来明确测试这些新的RNA癌症疫苗是否能使癌症患者受益。希望我们能在未来两到四年内知道答案。

　　问:疫苗能否在不久的将来成为现实，并像十年前第一种免疫疗法那样改变范式?

　　答:我认为有很多令人兴奋的事情，主要是基于针对Covid的RNA疫苗的成功。这一点，再加上免疫疗法引起了如此多的兴趣，癌症疫苗是免疫疗法的一种形式，意味着有越来越多的临床试验来解决这个问题。所以我认为，在相对较短的时间内，我们将开始绝对肯定地知道这种新方法是否有效。现在，一开始它只会用于癌症的一个子集，可能是外科医生已经切除了所有可观察到的疾病的癌症。因此，我们在早期疾病环境中使用疫苗，试图防止癌症的复发或复发。这是癌症疫苗最有可能发挥作用的地方。因此，如果它们在那里显示出效果，我认为它们将在其他更困难的情况下进行测试，例如在身体各个部位复发和癌症的情况下。但就像我说的，我想我们很快就会知道答案。

　　问:我们有很多对抗癌症的武器，这是前所未有的。但癌症仍然赢得了许多战斗。终结这种疾病需要什么?

　　答:我认为，我们现在有越来越多的证据清楚地表明，对于许多种类的癌症，至少对一些患者来说，我们可以利用免疫系统使患者进入缓解期，这种缓解期可以持续多年、几十年，甚至是他们的余生。知道这一点很重要。我认为最终的解决方案是我们必须对如何治疗每个癌症患者采取更精确的观点。很明显，当你拿一群患有乳腺癌的病人为例，他们在显微镜下看起来非常相似，如果你做基因测序来观察导致这种癌症的独特基因变化，很多癌症都是非常不同的。我们正在从把癌症作为一个单一的实体来治疗，从治疗它开始的组织，在显微镜下看起来是一样的，转向以一个人的癌症中发生的独特的基因变化为指导，采取更精确的观点，并真正尝试利用我们现有的设备，更周到地在正确的时间对特定癌症患者的基因变化应用正确的药物。